Regional anesthesia (RA) provides numerous benefits to patients throughout the perioperative period, including improved comfort and satisfaction with pain control, less nausea and vomiting, and expeditious recovery and discharge. Intraoperative sedation during surgery under RA plays a central role in facilitating patient comfort and anxiolysis. Compared with deep sedation or general anesthesia, light to moderate sedation results in faster cognitive recovery and has been shown to confer a reduced risk of postoperative neurocognitive dysfunction and mortality.1,2 To promote the goal of reducing these risks, the Fifth International Perioperative Neurotoxicity Working Group consensus statement on “Best Practices for Postoperative Brain Health” recommends titration of anesthetic medications to the lowest required doses using age-adjusted minimum alveolar concentration- and electroencephalography-based anesthesia management in older adults.3 With the high stakes of cognition and mortality on the line, efforts to find optimal sedation techniques to maximize benefit while minimizing risk are understandably in no short supply.

The commonest medications used for sedation are midazolam, propofol, and, increasingly, dexmedetomidine, and each possesses well-known pros and cons. Perioperative hypotension, however, is a potential adverse effect of excess pharmacologic sedation that runs contrary to the goals of RA. In this issue of the Journal, Yang et al. report the results of a historical cohort study of 1,588 patients who underwent primary total knee and hip arthroplasty under spinal anesthesia with the objective of delineating risk factors of postoperative hypotension.4 The authors hypothesized that sedation with dexmedetomidine would be a significant risk factor for the development of postoperative hypotension, which the authors defined as systolic blood pressure (SBP) < 90 mmHg or any SBP while on a vasopressor infusion in the postanesthesia care unit (PACU). Prior meta-analyses have established that dexmedetomidine is a frequent cause of intraoperative and postoperative bradycardia and hypotension via its stimulation of α2-adrenoceptors leading to decreased central sympathetic nervous system activity and reduced peripheral norepinephrine release.5 Unsurprisingly, Yang et al. found that 37% of patients who received dexmedetomidine developed postoperative hypotension, compared with 20% of patients in whom dexmedetomidine was not used. The Figure provides an Infographic that highlights the keys finding of Yang et al.’s study. Multivariable regression modeling of 36 previously reported or biologically plausible risk factors showed that dexmedetomidine was an independent risk factor for postoperative hypotension in the PACU, with more than twice the odds compared with those who did not receive dexmedetomidine (adjusted odds ratio [aOR], 2.61). The authors also investigated the effect of dexmedetomidine dose on the outcome. The patients who received a cumulative dose of < 50 µg dexmedetomidine had a 58% higher risk of postoperative hypotension, whereas for patients receiving 50–99 µg the risk of hypotension was 99% higher compared with the “no dexmedetomidine” group. Of other sedation techniques, the use of midazolam was also significantly associated with a greater risk (aOR, 1.66), while propofol sedation trended toward a lower risk of postoperative hypotension (aOR, 0.75).

Infographic highlighting the key findings of the study by Yang et al. in this issue of the Journal, entitled Intraoperative dexmedetomidine is associated with postoperative hypotension in unilateral hip and knee arthroplasties: a historical cohort study.4 aOR = adjusted odds ratio; TIA = transient ischemic attack

The enthusiasm surrounding the use of dexmedetomidine for sedation has surfaced in recent years, with scientific findings coming to light about the medication's postoperative cognition- and opioid-sparing properties. Translational research has contributed to our pathophysiologic understanding of postoperative delirium such as the role of overactivation of GABAA receptors in hippocampal neurons induced by hypnotic anesthetic agents, which has been shown to impair postoperative memory and cognitive function in murine models.6 Dexmedetomidine may have the ability to reduce these ill effects.7 Known for its sedative qualities akin to natural sleep via central α2-adrenoceptor agonism, dexmedetomidine sedation holds some promise in preventing delirium in patients as well, with higher postoperative Mini-Mental State Examination scores up until postoperative day seven compared with patients who received propofol sedation.8,9 Nevertheless, despite a lower risk of perioperative neurocognitive dysfunction, dexmedetomidine's cardiac side effects are more significant compared with those of propofol (cf. below).10 Furthermore, the analgesic effects of dexmedetomidine have been highlighted in a recent systematic review11; nevertheless, the effect sizes of most included studies were small, with an overall clinically insignificant reduction in pain scores (weighted mean difference of − 0.39 on an 11-point visual analog scale). Overall, the perceived potential benefits of dexmedetomidine are enticing and likely to increase its use in the operating room.

By comparison to propofol, it is well established that dexmedetomidine is more likely to cause significant bradycardia.10 Nevertheless, prior studies investigating dexmedetomidine sedation during joint arthroplasty have likely underestimated the risk of postoperative hypotension. Two such studies reported no differences in intraoperative or postoperative hypotension compared with propofol sedation;8,12 however, both were small with sample sizes less than 50 patients. Hypotension was a secondary outcome in these studies, with variability in how and when it was measured, and was not powered to detect the adverse event outcomes. Sedation with propofol has previously been associated with lower intraoperative blood pressure compared with dexmedetomidine.13 This intuitively correlates with propofol’s short duration of action, giving it temporally well-matched effects to the intraoperative phase. In contrast, dexmedetomidine has a long duration of action of one to four hours after discontinuing an infusion, continuing long into the recovery unit where sedative and anxiolytic effects are no longer necessary. In the operating room, anesthesiologists can quickly detect and treat hypotension, whereas treatment of hypotension and bradycardia in the recovery room may be less rapid, could prolong recovery room stay, and may impair patient flow from the operating room to the recovery room.

Can clinicians reap the benefits of dexmedetomidine while minimizing hypotension if used in lower doses or as part of a balanced synergistic mix of agents? With respect to using a low dose, cumulative dexmedetomidine doses < 50 µg as a mono-therapy is unlikely to be sufficient for adequate onset and depth of intraoperative sedation. Furthermore, dexmedetomidine has no significant amnestic effects. Mixing sedation medications may not provide a better solution. For example, a study replacing the dexmedetomidine loading dose with a midazolam bolus showed there was no significant difference in the drop in blood pressure compared with dexmedetomidine alone.14 Mixing of midazolam with dexmedetomidine may result in a similar or possibly worse risk of postoperative hypotension as dexmedetomidine alone, given it was also an independent risk factor for postoperative hypotension in the present study by Yang et al. A similar randomized study of mixing reduced doses of propofol and dexmedetomidine showed improved patient satisfaction and fewer airway obstruction episodes compared with propofol alone, yet showed similar reductions in heart rate and blood pressure compared with dexmedetomidine alone.15 Other potential problems with mixing anesthetic medications include the risk of drug errors and increased financial expense of adding dexmedetomidine to the otherwise low-cost propofol and midazolam sedation.

We recommend exercising some caution when interpreting the results of the study by Yang et al. Firstly, all 36 putative risk factors chosen a priori were entered into the multivariable model en block, which may result in the problem of overfitting with the possibility of false discovery. Secondly, as acknowledged by the authors, the definition of postoperative hypotension (SBP < 90 mmHg) used in this study does not account for blood pressure autoregulation in chronically hypertensive patients nor does it factor in the duration of hypotension. A more clinically important outcome is a blood pressure metric associated with significant organ injury such as myocardial ischemia, acute kidney injury, and stroke. These adverse events are more closely associated with an amount of time elapsed below a minimum mean arterial pressure.16

Despite these shortcomings, there are several key points to consider regarding intraoperative sedation during joint arthroplasty under neuraxial anesthesia. Dexmedetomidine stands out as one of the strongest independent risk factors for postoperative hypotension in this population; thus, its use should be reserved for carefully selected patients. Ideal candidates may be those at higher risk of perioperative neurocognitive dysfunction who should possess few if any other risk factors of postoperative hypotension. Other notable risk factors for postoperative hypotension in Yang et al.’s study were female sex (aOR, 3.24) and a history of transient ischemic attack or cerebrovascular accident (aOR, 1.97). Conversely, preoperatively elevated blood pressure and a history of diabetes were found to be protective factors. While propofol sedation typically results in lower intraoperative blood pressure compared with dexmedetomidine,13,15 propofol clears quickly and carries less risk of postoperative sedation and hypotension. With respect to mixing sedation agents to balance synergistic effects with reduced adverse effects, evidence of reduced complications with this strategy is lacking. Nevertheless, it stands to reason that using a rapidly titratable, short acting agent at the minimal effective dose minimizes the risk of complications and best preserves patient cognitive and cardiovascular stability. Ultimately, optimal sedation for joint arthroplasty under spinal anesthetic may be best summed up by the saying “less is more.”

L’anesthésie régionale offre de nombreux avantages aux patients tout au long de la période périopératoire, y compris un meilleur confort et une satisfaction améliorée en ce qui touche au contrôle de la douleur, ainsi qu’une réduction des nausées et vomissements, sans oublier une récupération et un congé rapides. La sédation peropératoire pendant une chirurgie sous anesthésie régionale joue un rôle central dans l’amélioration du confort et l’allègement de l’anxiolyse du patient. Si on la compare à la sédation profonde ou à l’anesthésie générale, la sédation légère à modérée entraîne une récupération cognitive plus rapide; de plus, il a été démontré qu’elle conférait un risque réduit de dysfonctionnement neurocognitif postopératoire et de mortalité.1,2 Ayant pour but de promouvoir leur objectif de réduction de ces risques, le Cinquième groupe de travail international sur la neurotoxicité périopératoire a recommandé, dans sa déclaration de consensus sur «Les meilleures pratiques pour la santé cérébrale postopératoire» (Best Practices for Postoperative Brain Health), le titrage des médicaments anesthésiques aux doses requises les plus faibles en se fondant sur une prise en charge anesthésique selon la concentration alvéolaire minimale ajustée en fonction de l’âge et l’électroencéphalographie chez les personnes âgées.3 En raison des enjeux élevés de la cognition et de la mortalité, les efforts visant à déterminer les techniques de sédation optimales pour maximiser les avantages tout en minimisant les risques ne manquent naturellement pas.

Les médicaments les plus couramment utilisés pour la sédation sont le midazolam, le propofol et, de plus en plus, la dexmédétomidine; chacun possède des avantages et des inconvénients bien connus. L’hypotension périopératoire, cependant, est un effet indésirable potentiel d’une sédation pharmacologique excessive qui va à l’encontre des objectifs de l’anesthésie régionale. Dans ce numéro du Journal, Yang et coll. rapportent les résultats d’une étude de cohorte historique portant sur 1588 patients ayant bénéficié d’une arthroplastie totale primaire du genou et de la hanche sous rachianesthésie dans le but de déterminer les facteurs de risque d’hypotension postopératoire.4 Les auteurs ont émis l’hypothèse que la sédation par la dexmédétomidine serait un facteur de risque important de développement d’une hypotension postopératoire, que les auteurs ont définie comme une tension artérielle systolique (TAS) < 90 mmHg ou n’importe quelle TAS lors d’une perfusion de vasopresseurs en salle de réveil. Des méta-analyses antérieures avaient déjà établi que la dexmédétomidine constituait une cause fréquente de bradycardie et d’hypotension peropératoires et postopératoires en raison de sa stimulation des adrénorécepteurs α2, laquelle entraîne une diminution de l’activité du système nerveux sympathique central et une réduction de la libération périphérique de noradrénaline.5 Sans surprise, Yang et coll. ont constaté que 37% des patients ayant reçu de la dexmédétomidine ont développé une hypotension postopératoire, comparativement à 20% des patients chez lesquels la dexmédétomidine n’avait pas été utilisée. La figure présente les conclusions les plus saillantes de l’étude de Yang et coll. sous forme de tableau infographique. La modélisation de régression multivariable de 36 facteurs de risque précédemment rapportés ou biologiquement plausibles a montré que la dexmédétomidine était un facteur de risque indépendant d’hypotension postopératoire en salle de réveil, avec une probabilité plus de deux fois plus élevée que chez ceux qui n’avaient pas reçu de dexmédétomidine (rapport de cotes ajusté [RCA], 2.61). Les auteurs ont également étudié l’effet de la dose de dexmédétomidine sur le devenir. Les patients qui ont reçu une dose cumulative de < 50 μg de dexmédétomidine présentaient un risque 58% plus élevé d’hypotension postopératoire, tandis que le risque d’hypotension était 99% plus élevé chez les patients recevant 50 à 99 μg par rapport au groupe « sans dexmédétomidine». Parmi les autres techniques de sédation, l’utilisation du midazolam était également significativement associée à un risque plus élevé (RCA, 1.66), tandis que la sédation au propofol tendait vers un risque plus faible d’hypotension postopératoire (RCA, 0.75).

L’enthousiasme entourant l’utilisation de dexmédétomidine pour la sédation est apparu ces dernières années, avec des découvertes scientifiques touchant aux propriétés d’épargne de la cognition postopératoire et des opioïdes du médicament. La recherche translationnelle a contribué à notre compréhension de la physiopathologie du délirium postopératoire, comme par exemple le rôle de la suractivation des récepteurs GABAA dans les neurones de l’hippocampe induite par les agents anesthésiques hypnotiques; il a été démontré que cette suractivation altérait la mémoire postopératoire et la fonction cognitive dans les modèles murins.6 La dexmédétomidine pourrait potentiellement réduire ces effets néfastes.7 Connue pour ses qualités sédatives semblables au sommeil naturel via sa propriété d’agoniste central des adrénorécepteurs α2, la sédation à la dexmédétomidine est également prometteuse dans la prévention de l’état confusionnel aigu chez les patients, avec des scores plus élevés au Mini-examen de l’état mental postopératoire par rapport à ceux qui ont reçu du propofol jusqu’au septième jour postopératoire.8,9 Néanmoins, malgré un risque plus faible de dysfonctionnement neurocognitif périopératoire, les effets secondaires cardiaques de la dexmédétomidine sont plus significatifs que ceux du propofol (cf. ci-dessous).10 En outre, les effets analgésiques de la dexmédétomidine ont été mis en évidence dans une revue systématique récente11; néanmoins, les tailles d’effets de la plupart des études incluses étaient faibles, avec une réduction globale cliniquement non significative des scores de douleur (différence moyenne pondérée de – 0.39 sur une échelle visuelle analogique de 11 points). Dans l’ensemble, les avantages potentiels perçus de la dexmédétomidine sont attrayants et susceptibles d’augmenter son utilisation en salle d’opération.

Par rapport au propofol, il est bien établi que la dexmédétomidine est plus susceptible de provoquer une bradycardie importante.10 Néanmoins, des études antérieures portant sur la sédation à la dexmédétomidine au cours de l’arthroplastie articulaire ont probablement sous-estimé le risque d’hypotension postopératoire. Deux de ces études n’ont rapporté aucune différence dans l’hypotension peropératoire ou postopératoire par rapport à la sédation au propofol8,12; cependant, les deux études étaient petites, avec des tailles d’échantillons inférieures à 50 patients. L’hypotension était un critère d’évaluation secondaire dans ces études, avec une variabilité dans la manière et le moment où elle était mesurée, et ces études ne possédaient pas la puissance nécessaire pour détecter des événements indésirables. La sédation au propofol a déjà été associée à une tension artérielle peropératoire inférieure à celle obtenue avec la dexmédétomidine.13 De façon intuitive, cela pourrait être corrélé à la courte durée d’action du propofol, ce qui lui donne des effets temporellement bien adaptés à la phase peropératoire. En revanche, la dexmédétomidine a une longue durée d’action d’une à quatre heures après l’arrêt de la perfusion, se poursuivant longtemps dans l’unité de récupération où les effets sédatifs et anxiolytiques ne sont plus nécessaires. Dans la salle d’opération, les anesthésiologistes peuvent rapidement détecter et traiter l’hypotension, tandis que le traitement de l’hypotension et de la bradycardie en salle de réveil pourrait être moins rapide, prolonger le séjour en salle de réveil et nuire au flux des patients de la salle d’opération à la salle de réveil.

Les cliniciens peuvent-ils profiter des avantages de la dexmédétomidine tout en minimisant l’hypotension si elle est utilisée à des doses plus faibles ou dans le cadre d’un mélange synergique et équilibré d’agents? En ce qui concerne l’utilisation de faibles doses, il est peu probable que des doses cumulatives < 50 µg suffisent pour une amorce et une profondeur de sédation peropératoire adéquates. De plus, la dexmédétomidine n’a pas d’effets amnésiques significatifs. Le mélange de médicaments de sédation pourrait ne pas fournir une meilleure solution. Par exemple, une étude remplaçant une dose de charge de dexmédétomidine par un bolus de midazolam a montré qu’il n’y avait pas de différence significative dans la baisse de la tension artérielle par rapport à la dexmédétomidine seule.14 Le mélange de midazolam et dexmédétomidine peut entraîner un risque similaire, voire potentiellement plus élevé, d’hypotension postopératoire que la dexmédétomidine seule, étant donné qu’il s’agissait également d’un facteur de risque indépendant d’hypotension postopératoire dans une étude de Yang et coll. Une étude randomisée similaire portant sur le mélange de doses réduites de propofol et de dexmédétomidine a montré une amélioration de la satisfaction des patients et un nombre moindre d’épisodes d’obstruction des voies aériennes par rapport au propofol seul, mais a entraîné des réductions similaires dans les mesures de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle à la dexmédétomidine seule.15 D’autres problèmes potentiels lors du mélange de médicaments anesthésiques comprennent le risque d’erreurs médicamenteuses et le coût accru lié à l’ajout de dexmédétomidine à une sédation autrement peu onéreuse au propofol et au midazolam.

Nous recommandons donc de faire preuve d’une certaine prudence lors de l’interprétation des résultats de l’étude de Yang et coll. Tout d’abord, les 36 facteurs de risque putatifs choisis a priori ont été saisis en bloc dans le modèle multivariable, ce qui pourrait causer un problème d’ajustement à la hausse, avec la possibilité d’une fausse découverte. Deuxièmement, comme le reconnaissent les auteurs, la définition de l’hypotension postopératoire (TAS < 90 mmHg) utilisée dans cette étude ne tient pas compte de l’autorégulation de la tension artérielle chez les patients hypertendus chroniques ni de la durée de l’hypotension. Un devenir plus important sur le plan clinique serait une mesure de la tension artérielle associée à une lésion organique importante telle qu’une ischémie myocardique, une insuffisance rénale aiguë ou un accident vasculaire cérébral. Ces événements indésirables sont plus étroitement associés à la durée écoulée en dessous d’une tension artérielle moyenne minimale.16

Malgré ces lacunes, plusieurs points clés sont à considérer concernant la sédation peropératoire lors d’une arthroplastie articulaire sous anesthésie neuraxiale. La dexmédétomidine se distingue comme l’un des facteurs de risque indépendants les plus puissants d’hypotension postopératoire dans cette population; ainsi, son utilisation devrait être réservée à des patients soigneusement sélectionnés. Les candidats idéaux peuvent être ceux qui présentent un risque plus élevé de dysfonctionnement neurocognitif périopératoire et qui ne posséderaient que peu ou pas d’autres facteurs de risque d’hypotension postopératoire. Parmi les autres facteurs de risque notables d’hypotension postopératoire dans l’étude de Yang et coll., citons le sexe féminin (RCA, 3.24) et des antécédents d’accident ischémique transitoire ou d’accident vasculaire cérébral (RCA, 1.97). À l’inverse, une tension artérielle élevée en préopératoire et des antécédents de diabète se sont avérés être des facteurs de protection. Alors que la sédation au propofol entraîne généralement une tension artérielle peropératoire inférieure à celle obtenue avec la dexmédétomidine,13,15 la sédation au propofol a eu tendance à diminuer le risque d’hypotension postopératoire. En ce qui concerne le mélange d’agents de sédation pour équilibrer les effets synergiques et réduire les effets indésirables, les données probantes d’une réduction des complications avec une telle stratégie font défaut. Néanmoins, il va de soi que la minimisation des médicaments sédatifs choisis à la dose efficace minimale minimisera le risque de complications et préservera au mieux la stabilité cognitive et cardiovasculaire du patient. En fin de compte, la sédation optimale pour l’arthroplastie articulaire sous anesthésie rachidienne peut se résumer par le dicton «moins, c’est plus».