Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin-type 9 (PCSK9) is a circulating negative regulator of hepatic low-density lipoprotein receptor (LDLR), which clears cholesterol from blood. Gain-of-function genetic mutations that amplify PCSK9 activity have been found to cause potentially lethal familial hypercholesterolemia. Inversely, reduction of its activity through loss-of-function genetics or with pharmaceuticals was shown to increase hepatic LDLR, to lower blood cholesterol, and to protect against cardiovascular diseases. New epidemiological and experimental evidence suggests that this reduction could also attenuate inflammation, reinforce cancer immunity, provide resistance to infections, and protect against liver pathologies. In this review, we question the relevance of this protein under normal physiology. We propose that PCSK9 is an important, but nonessential, modulator of cholesterol metabolism and immunity, and that its pathogenicity results from its chronic overexpression.

La pro-protéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) est un régulateur négatif circulant du récepteur hépatique des lipoprotéines de basse densité (LDLR) qui élimine le cholestérol du sang. On a découvert que les mutations génétiques à gain de fonction qui amplifient l’activité de PCSK9 provoquent une hypercholestérolémie familiale potentiellement mortelle. Inversement, il a été démontré que la réduction de son activité par des mutations génétiques de perte de fonction ou par des produits pharmaceutiques augmentait le LDLR hépatique, réduisait le cholestérol sanguin et protégeait contre les maladies cardiovasculaires. De nouvelles preuves épidémiologiques et expérimentales suggèrent que cette réduction pourrait également atténuer l’inflammation, renforcer l’immunité contre le cancer, offrir une résistance aux infections et protéger contre les pathologies hépatiques. Dans cet article de synthèse, les auteurs s’interrogent sur l’importance de cette protéine dans la physiologie normale. Ils proposent que PCSK9 soit un modulateur important, mais non essentiel, du métabolisme du cholestérol et de l’immunité, et que sa pathogénicité résulte de sa surexpression chronique. [Traduit par la Rédaction]