We congratulate Drs Pysyk and Filteau for recently publishing the first case report describing inadvertent administration of tranexamic acid into the epidural space.1 In this Editorial, we comment on the case and the lack of similar reports, and propose a mechanism that could account for the clinical outcome—a topic also raised in a Letter to the Editor by Dr. Patel in this issue of the Journal.2 We also discuss evidence-informed recommendations developed by the Institute for Safe Medication Practices Canada (ISMP Canada)Footnote 1 and the Institute for Safe Medication Practices (ISMP)Footnote 2 in the USA to prevent similar medication errors. The goal of these not-for-profit organizations is to advance medication safety through collaboration with partner groups such as the Canadian Medication Incident Reporting and Prevention System.Footnote 3 Finally, we highlight the guidelines for neuraxial anesthesia developed by the Canadian Anesthesiologists’ Society.

Pysyk and Filteau described a patient who was scheduled to undergo elective laparoscopic right hepatectomy and diaphragmatic nodule resection for colorectal metastases to the liver. Following induction of general anesthesia but before the surgery began, tranexamic acid (about 500 mg) was mistakenly administered into the epidural catheter. The error was quickly recognized and, after consultation, it was decided to proceed with the surgery. Electroencephalography waveforms on the depth-of-anesthesia monitor were consistent with moderate to deep anesthesia. Saline lavage of the epidural space was initiated during surgery and was continued for the next 48 hr. Fortunately, the surgery proceeded uneventfully and there were no signs or symptoms of tranexamic acid neurotoxicity in the postoperative period.

Unlike the epidural administration of tranexamic acid, as described above, intrathecal administration of tranexamic acid is a catastrophic error; patients receiving intrathecal tranexamic acid typically experience seizures, severe pain, and permanent spinal cord injury, and there is an associated high mortality rate.3 In contrast, the lack of symptoms after epidural administration in the case reported by Pysyk and Filteau suggests that the concentration of tranexamic acid in the spinal cord and brain was low. The mechanical barrier provided by the dura and epidural membranes may have prevented the drug from accessing the intrathecal space. Whether diluting the tranexamic acid by administering saline through the epidural catheter effectively reduced the toxic effects, as has been suggested with inadvertent intrathecal injections, remains uncertain.4

Although there were no signs of tranexamic acid toxicity in this case, we can envision a different “double hit” scenario in which the dura is inadvertently punctured during insertion of the epidural catheter. This would allow tranexamic acid to enter the spinal fluid during injection of drug into the epidural space, which would result in severe spinal cord and brain toxicity. Another factor that could increase access of tranexamic acid into the brain and spinal cord is disruption of the blood–brain barrier, which occurs during and after some surgeries.5 It is notable that seizures or other signs or symptoms of neurotoxicity might occur but remain undetected during general anesthesia and thus would go untreated. Given the potential catastrophic nature of this drug error and the general lack of experience dealing with epidural administration of tranexamic acid, delaying the surgical procedure would be a reasonable choice, provided the delay did not pose a life-threatening risk to the patient. Nevertheless, decisions to abort procedures are becoming increasingly difficult in the face of surgical backlogs and limited access to operating room facilities.

Given the increasing use of tranexamic acid around the world, it is surprising that similar drug substitution errors have not previously been reported. We speculate that this lack of reports may relate to the absence of clinical signs or symptoms of toxicity, as described by Pysyk and Filteau. This leads us to wonder whether their recent case report epitomizes what medication safety experts refer to as a “tip of the iceberg” event. In other words, this sentinel report is visible; however, many other cases may have remained hidden below the surface. Perhaps similar errors either went unnoticed or were not reported because they were considered inconsequential. It is important to report and share learnings from adverse events like this one, even if there was no adverse outcome, because neuraxial administration of tranexamic acid can have devastating consequences.

Several factors likely contribute to differences in outcome between intrathecal and epidural administration of tranexamic acid. Seizures following administration of tranexamic acid are likely mediated by reduced inhibitory neurotransmission in the spinal cord and brain, known as “disinhibition.”6,7 Glycine is the major inhibitory neurotransmitter in the spinal cord and brain stem, where it activates inhibitory glycine receptors. Tranexamic acid has a similar structure to glycine and prevents glycine from binding to its receptors.6 Thus, tranexamic acid acts as a competitive antagonist of glycine receptors. The signs of tranexamic acid neurotoxicity are similar to those of strychnine poisoning (e.g., opisthotonos), which is also a glycine receptor antagonist. Tranexamic acid is also a competitive antagonist of γ-aminobutyric acid type A (GABAA) receptors, which are the major inhibitory receptors in the brain.6 The lack of toxic effects after epidural administration of tranexamic acid may have been related to the low concentration of a competitive antagonist at the level of the spinal cord and brain.

Recommendations to prevent similar medication errors include designing systems to reduce the risk of errors involving the wrong route of drug administration (e.g., tranexamic acid administered into the epidural or intrathecal space when intravenous administration is intended) and substitution errors (e.g., inadvertent selection of tranexamic acid when a local anesthetic is intended). Key recommendations of ISMP Canada8 and ISMP (USA),9,10 following analyses of reports received from consumers and health care providers, are provided below, and additional guidance is available on the websites of these organizations. These recommendations recognize the need for a multipronged approach. They align with the “Guidelines to the Practice of Anesthesia” set out by the Canadian Anesthesiologists’ Society, which include recommendations for neuraxial drug administration.11 Anesthesiologists are well positioned to lead the implementation of recommended strategies through the following actions:

Advocating for the availability, in Canada, of tranexamic acid in premixed, ready-to-use mini-bags, as are currently commercially available in the USA;

Designing medication storage systems to allow medications intended for intravenous use to be stored separately from medications intended for neuraxial administration and to ensure that the primary label is clearly visible when a medication is selected (e.g., vials in a drawer being laid flat instead of standing upright with only the cap visible);

Advocating for and ascertaining application of a warning sticker on tranexamic acid vials to provide an additional visual cue;

Requiring an independent “double-check” before administration of a medication by the neuraxial route;

Ensuring the use of a distinctive pump and tubing for medications intended for epidural administration, to differentiate them from pumps and tubing used for intravenous administration, with possible physical separation of pump types (e.g., locating epidural and intravenous pumps on opposite sides of the operating room table);

Developing communication strategies to ensure that the care team is aware of product changes or substitutions (e.g., during periods of drug shortage); and

When feasible, using automated identification (e.g., barcoding) when accessing medications.

One strategy that could be highly effective in preventing administration of the wrong drug into the epidural catheter is the use of a nonstandard connection port. For example, adopting the International Organization for Standardization (ISO) standard 80369-6 as a critical step in preventing future adverse outcomes was proposed by the authors of a review of neuraxial and peripheral misconnection events.12 This ISO standard 80369-613 specifies the requirements for connectors intended for use in neuraxial applications that are incompatible with Luer-lock connectors. Efforts in this direction are already in place. In California, as of 1 January 2017, legislation prohibits use of “an epidural connector that would fit into a connector other than the type it was intended for, unless an emergency or urgent situation exists and the prohibition would impair the ability to provide health care.”14 In the UK, the Royal College of Anaesthetists, the Association of Anaesthetists, and the Safe Anaesthesia Liaison Group recently issued a joint statement entitled “Transition to non-Luer (NRFit) devices for neuraxial and regional block equipment.”15 Importantly, an essential consideration for bringing innovations such as unique neuraxial connectors (and premixed parenteral solutions of tranexamic acid) into health care systems is to ensure there is sufficient demand from health care providers to warrant the considerable cost to industry that bringing the product to market would entail. In this regard, establishing a joint working group, which would include the Canadian Anesthesiologists’ Society and other stakeholders, to define the need and demand for such innovations would help to advance medication safety in Canada.

The case report published by Pysyk and Filteau is a call to action. An increase in reporting, including descriptions of “near-misses,” and the sharing of learnings from such incidents, can inform situational awareness and will help compel much-needed system improvements.

Nous félicitons les Drs Pysyk et Filteau pour la publication récente de la première présentation de cas décrivant l’administration accidentelle d’acide tranexamique dans l’espace péridural.1 Dans cet éditorial, nous commentons le cas et l’absence de comptes rendus similaires, et proposons un mécanisme qui pourrait expliquer l’issue clinique – un sujet également soulevé dans une lettre au rédacteur par Patel, publiée dans ce numéro du Journal.2 Nous discutons également des recommandations fondées sur des données probantes élaborées par l’Institut pour la sécurité des médicaments aux patients du Canada (ISMP Canada)Footnote 4 et l’Institute for Safe Medication Practices (ISMP)Footnote 5 aux États-Unis pour prévenir des erreurs médicamenteuses similaires. L’objectif de ces organismes sans but lucratif est de faire progresser la sécurité des médicaments en collaborant avec des groupes partenaires comme le Système canadien de déclaration et de prévention des incidents médicamenteux.Footnote 6 Enfin, nous mettons l’emphase sur les lignes directrices pour l’anesthésie neuraxiale élaborées par la Société canadienne des anesthésiologistes.

Dans leur manuscrit, Pysyk et Filteau décrivent un patient qui devait bénéficier d’une hépatectomie droite par laparoscopie et d’une résection de nodules diaphragmatiques en raison de métastases colorectales au foie. Il s’agissait d’une intervention non urgente. Après l’induction de l’anesthésie générale, mais avant le début de la chirurgie, de l’acide tranexamique (environ 500 mg) a été administré par erreur dans le cathéter péridural. L’erreur a été rapidement constatée et après consultation, il a été décidé de procéder à la chirurgie. Le tracé de l’électroencéphalographie sur le moniteur de profondeur d’anesthésie indiquait une anesthésie modérée à profonde. Le lavage au normal salin de l’espace péridural a été amorcé pendant la chirurgie et s’est poursuivi au cours des 48 heures suivantes. Heureusement, la chirurgie s’est déroulée sans incident et aucun signe ou symptôme de neurotoxicité de l’acide tranexamique n’est apparu en période postopératoire.

Contrairement à l’administration péridurale d’acide tranexamique, telle que décrite ci-dessus, l’administration intrathécale d’acide tranexamique constitue une erreur catastrophique; les patients recevant de l’acide tranexamique par voie intrathécale souffrent généralement de convulsions, de douleur intense et de lésion permanente de la moelle épinière, et leur taux de mortalité est élevé.3 En revanche, l’absence de symptômes après l’administration péridurale dans le cas rapporté par Pysyk et Filteau suggère que la concentration d’acide tranexamique dans la moelle épinière et le cerveau était faible. La barrière mécanique procurée par la dure-mère et les membranes péridurales pourrait avoir empêché le médicament d’atteindre l’espace intrathécal. Il n’est pas certain que la dilution de l’acide tranexamique avec une solution saline via le cathéter péridural ait effectivement réduit ses effets toxiques, comme cela a été suggéré lors d’injections intrathécales accidentelles.4

Bien qu’il n’y ait eu aucun signe de toxicité de l’acide tranexamique dans ce cas, nous pouvons imaginer un scénario différent de « coup double », dans lequel la dure-mère aurait été perforée par inadvertance lors de l’insertion du cathéter péridural. Cela aurait permis à l’acide tranexamique de pénétrer dans le liquide céphalo-rachidien lors de l’injection du médicament dans l’espace péridural, ce qui aurait entraîné une toxicité grave au niveau de la moelle épinière et du cerveau. Un autre facteur qui pourrait augmenter la diffusion de l’acide tranexamique au cerveau et à la moelle épinière est la perturbation de la barrière hémato-encéphalique, qui survient pendant et après certaines chirurgies.5 Il est à noter que des convulsions ou autres signes ou symptômes de neurotoxicité peuvent survenir sans être détectés pendant l’anesthésie générale et donc demeurer non traités. Compte tenu de la nature potentiellement catastrophique de cette erreur médicamenteuse et du manque général d’expérience en matière d’administration péridurale d’acide tranexamique, le report de l’intervention chirurgicale aurait été un choix raisonnable, à condition que le retard n’entraîne pas de risque mortel pour le patient. Néanmoins, en raison des retards chirurgicaux et de l’accès limité aux salles d’opération, les décisions d’interrompre les interventions deviennent de plus en plus difficiles à prendre.

Compte tenu de l’utilisation croissante de l’acide tranexamique dans le monde, il est surprenant que des erreurs similaires de substitution de médicaments n’aient pas été signalées auparavant. Nous supposons que cette absence de signalements puisse être liée à l’absence de signes cliniques ou de symptômes de toxicité, tels que décrits par Pysyk et Filteau. Cela nous amène à nous demander si leur récente présentation de cas incarne ce que les experts en sécurité des médicaments appellent un événement de « pointe de l’iceberg ». En d’autres termes, ce rapport sentinelle est visible; cependant, de nombreux autres cas pourraient être restés cachés sous la surface. Peut-être que des erreurs similaires sont passées inaperçues ou n’ont pas été signalées parce qu’elles étaient considérées comme sans conséquence. Il est important de signaler et de partager les leçons tirées d’événements indésirables comme celui-ci, même s’il n’y a pas eu d’issue indésirable, car l’administration neuraxiale d’acide tranexamique peut avoir des conséquences dévastatrices.

Plusieurs facteurs contribuent probablement aux différences en matière d’issues entre l’administration intrathécale et péridurale d’acide tranexamique. Les convulsions après l’administration d’acide tranexamique sont probablement médiées par une neurotransmission inhibitrice réduite dans la moelle épinière et le cerveau, connue sous le nom de « désinhibition ».6,7 La glycine est le principal neurotransmetteur inhibiteur de la moelle épinière et du tronc cérébral, où elle active les récepteurs à glycine inhibiteurs. L’acide tranexamique a une structure similaire à celle de la glycine et empêche la glycine de se lier à ses récepteurs.6 Ainsi, l’acide tranexamique agit comme un antagoniste compétitif des récepteurs de la glycine. Les signes de neurotoxicité de l’acide tranexamique sont similaires à ceux d’un empoisonnement à la strychnine (par ex., opisthotonos), qui est également un antagoniste des récepteurs de la glycine. L’acide tranexamique est également un antagoniste compétitif de l’acide γ-aminobutyrique de type A (GABAA), qui est le principal récepteur inhibiteur dans le cerveau.6 L’absence d’effets toxiques après une administration péridurale d’acide tranexamique peut avoir été liée à la faible concentration d’un antagoniste compétitif au niveau de la moelle épinière et du cerveau.

Les recommandations visant à prévenir des erreurs de médication similaires comprennent la conception de systèmes dont le but est de réduire le risque d’erreurs impliquant la mauvaise voie d’administration d’un médicament (p. ex. de l’acide tranexamique administré dans l’espace péridural ou intrathécal alors qu’une administration intraveineuse est prévue) et d’erreurs de substitution (p. ex. sélection accidentelle d’acide tranexamique lorsqu’un anesthésique local est prévu). Les principales recommandations de l’ISMP Canada8 et l’ISMP (États-Unis),9,10 suivant les analyses des signalements reçus des consommateurs et des fournisseurs de soins de santé, sont présentées ci-dessous, et des directives supplémentaires sont disponibles sur les sites Web de ces organisations. Ces recommandations reconnaissent la nécessité d’une approche à multiple facettes. Elles sont alignées avec le « Guide d’exercice de l’anesthésie » rédigé par la Société canadienne des anesthésiologistes, qui comprend des recommandations pour l’administration neuraxiale de médicaments.11 Les anesthésiologistes sont bien placés pour mener la mise en œuvre des stratégies recommandées au moyen des mesures suivantes :

Plaider en faveur de la disponibilité, au Canada, de l’acide tranexamique dans des mini-sacs prémélangés prêts à l’emploi, tels qu’ils sont actuellement commercialement disponibles aux États-Unis;

Concevoir des systèmes d’entreposage des médicaments permettant aux médicaments destinés à un usage intraveineux d’être entreposés séparément des médicaments destinés à une administration neuraxiale et garantissant que l’étiquette principale soit clairement visible lorsqu’un médicament est sélectionné (p. ex. flacons posés à plat dans un tiroir au lieu d’être placés verticalement avec seulement le capuchon visible);

Préconiser et vérifier l’apposition d’un autocollant de mise en garde sur les flacons d’acide tranexamique fournissant un repère visuel supplémentaire;

Exiger une « double vérification » indépendante avant l’administration d’un médicament par voie neuraxiale;

S’assurer de l’utilisation d’une pompe et d’un tube distincts pour les médicaments destinés à une administration péridurale, afin de les différencier des pompes et des tubes utilisés pour une administration intraveineuse, avec séparation physique possible des types de pompes (p. ex., placer les pompes péridurales et intraveineuses sur les côtés opposés de la table de la salle d’opération);

Élaborer des stratégies de communication pour s’assurer que l’équipe de soins est au courant des changements ou des substitutions de produits (p. ex., pendant les périodes de pénurie de médicaments); et

Dans la mesure du possible, utiliser l’identification automatisée (p. ex. codage à barres) lors de l’accès aux médicaments.

Une stratégie qui pourrait être très efficace pour empêcher l’administration du mauvais médicament dans le cathéter péridural consiste à utiliser un port de connexion non standard. Par exemple, l’adoption de la norme 80369-6 de l’Organisation internationale de normalisation (ISO) comme étape critique dans la prévention de futures issues indésirables a été proposée par les auteurs d’un compte rendu portant sur des incidents de mauvaise connexion neuraxiale et périphérique.12 Cette norme ISO 80369-613 spécifie les exigences relatives aux connecteurs destinés à être utilisés dans des applications neuraxiales incompatibles avec les connecteurs verrouillés Luer. Des efforts en ce sens sont déjà en place. En Californie, depuis le 1er janvier 2017, la législation interdit l’utilisation « d’un connecteur péridural qui peut être inséré dans un connecteur autre que celui auquel il était destiné, sauf s’il existe une situation d’urgence et que l’interdiction nuirait à la capacité de fournir des soins de santé ».14 Au Royaume-Uni, le Royal College of Anesthetists, l’Association of Anesthetists et le Safe Anaesthesia Liaison Group ont récemment publié une déclaration commune intitulée « Transition to non-Luer (NRFit) devices for neuraxial and regional block equipment » (soit ‘Transition vers des dispositifs non-Luer (NRFit) pour les équipements de blocs neuraxiaux et régionaux’).15 Il est important de souligner que, pour introduire des innovations telles que des connecteurs neuraxiaux uniques (et des solutions parentérales prémélangées d’acide tranexamique) dans les systèmes de soins de santé, il est essentiel de s’assurer qu’il y a une demande suffisante de la part des fournisseurs de soins de santé pour justifier le coût considérable pour l’industrie que la mise en marché d’un tel produit entraînerait. À cet égard, la création d’un groupe de travail mixte qui comprendrait la Société canadienne des anesthésiologistes et d’autres intervenants pour définir les besoins et la demande de telles innovations contribuerait à faire progresser la sécurité des médicaments au Canada.

La présentation de cas publiée par Pysyk et Filteau est un appel à l’action. Une augmentation du nombre de signalements, y compris des descriptions de « quasi-accidents » et le partage des leçons tirées de tels incidents, peut contribuer à augmenter notre conscience situationnelle et nous aider à exiger des améliorations indispensables au système.