Blood coagulation analysis is characterized by the application of a variety of materials, reagents, and analyzers for the determination of the same parameter, or analyte, by different laboratories worldwide. Accordingly, the application of common reference intervals, that, by definition, would represent a “range of values (of a certain analyte) that is deemed normal for a physiological measurement in healthy persons,” is difficult to implement without harmonization of procedures. In fact, assay-specific reference intervals are usually established to allow for the discrimination of normal and abnormal values during evaluation of patient results. While such assay-specific reference intervals are often determined by assay manufacturers and subsequently adopted by customer laboratories, verification of transferred values is still mandatory to confirm applicability on site. The same is true for reference intervals that have been adopted from other laboratories, published information, or determined by indirect data mining approaches. In case transferable reference intervals are not available for a specific assay, a direct recruiting approach may or needs to be applied. In comparison to transferred reference interval verification, however, the direct recruiting approach requires a significantly higher number of well-defined samples to be collected and analyzed. In the present review, we aim to give an overview on the above-mentioned aspects and procedures, also with respect to relevant standards, regulations, guidelines, but also challenges for both, assay manufacturers and coagulation laboratories.

Die Gerinnungsdiagnostik ist durch die Anwendung verschiedenster Reagenzien und Assays zur Bestimmung einzelner Analyten gekennzeichnet. Dementsprechend bedarf die Anwendung übergreifender, generischer Referenzintervalle, die per Definition einen “Wertebereich (eines bestimmten Analyten), der für eine physiologische Messung bei gesunden Personen als normal angesehen wird,” darstellen würden, einer entsprechenden Harmonisierung von Testverfahren. Somit werden in der Regel Assay-spezifische Referenzintervalle festgelegt, um eine Unterscheidung zwischen normalen und abnormalen Messwerten im Rahmen der Analyse von Patientenproben zu ermöglichen. Während entsprechende Referenzintervalle häufig von den Testherstellern ermittelt und anschließend von den anwendenden Laboren übernommen werden, bleibt eine Verifizierung der übertragenen Werte obligatorisch, um deren Anwendbarkeit vor Ort zu bestätigen. Das gleiche gilt für Referenzintervalle, die aus Veröffentlichungen oder von anderen Labors übernommen, oder aber durch indirekte (Data-Mining) Verfahren ermittelt wurden. Falls für einen bestimmten Assay keine übertragbaren Referenzintervalle verfügbar sind, kann (oder muss) ein direktes Rekrutierungsverfahren angewandt werden. Im Vergleich zur Verifizierung von übertragenen Referenzintervallen erfordert dieser direkte Ansatz jedoch eine wesentlich höhere Anzahl an zu analysierenden Proben gesunder Probanden. In der hier vorliegenden Arbeit soll ein Überblick über die vorgenannten Aspekte und Verfahren der Erhebung von Referenzintervallen geben werden. Dies auch im Hinblick auf einschlägige Normen, Vorschriften und Richtlinien, aber auch bezüglich der hiermit verbundenen Herausforderungen sowohl für Hersteller als auch Labore.

Received: 01 September 2022

Accepted: 09 September 2022

Article published online:
22 December 2022

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