Exercise improves high-fat diet-induced metabolic disorder by promoting HDAC5 degradation through the ubiquitin–proteasome system in skeletal muscle

Abstract

Histone deacetylase 4/5 (HDAC4/5) are essential for regulating metabolic gene expression; AMPKα2 regulates HDAC4/5 activity and the expression of MuRF1 during exercise. In this study, we used wild-type and AMPKα2−/− mice to explore the potential regulatory relationship between AMPKα2 and HDAC4/5 expression during exercise. Firstly, we fed C57BL/6J mice with high-fat diet for 8 weeks to assess the effects of high-fat diet on skeletal muscle metabolism and HDAC4/5 expression. We then performed a 6-week treadmill exercise on both wild-type and AMPKα2−/− mice. After exercise, the expressions of HDAC4/5 were examined in both gastrocnemius and soleus. The citrate synthase activity and proteins involved in skeletal muscle oxidative process were assessed. To determine the relationship of HDAC4/5 and skeletal muscle oxidative capacity, citrate synthase activity was assessed after silencing HDAC4/5. Moreover, HDAC5 ubiquitination and the association of MuRF1 to HDAC5 were also investigated. Our results showed that 6-week exercise increased the skeletal muscle oxidative capacity and decreased HDAC4/5 expression only in soleus. HDAC5 silencing increased C2C12 cell oxidative capacity. Proteasome inhibition by MG132 abolished exercise-induced HDAC5 degradation mediated by MuRF1–ubiquitin–proteasome system. However, the ubiquitin–proteasome system (UPS) did not dominantly account for exercise-induced HDAC4 degradation. Exercise upregulated MuRF1–HDAC5 association in wild-type mice but not in AMPKα2−/− mice. Our results revealed that 6-week exercise increased the skeletal muscle oxidative capacity and promoted HDAC5 degradation in soleus through the UPS, MuRF1-mediated HDAC5 ubiquitination. Although AMPKα2 played a partial role in regulating MuRF1 expression and HDAC5 ubiquitination, exercise-induced HDAC5 degradation did not fully depend on AMPKα2.

Résumé

L'histone désacétylase (« HDAC ») 4/5 est essentielle pour réguler l'expression des gènes métaboliques, l'AMPKα2 régule l'activité HDAC4/5 et l'expression de MuRF1 pendant l'exercice. Dans cette étude, nous avons utilisé des souris de type sauvage et AMPKα2–/– pour explorer la relation régulatrice potentielle entre l'expression de l'AMPKα2 et de l'HDAC4/5 pendant l'exercice. Dans un premier temps, nous avons nourri des souris C57BL/6J avec un régime riche en graisses pendant huit semaines afin d'évaluer les effets d'un tel régime sur le métabolisme des muscles squelettiques et l'expression de HDAC4/5. Nous avons ensuite soumis des souris de type sauvage et AMPKα2–/– à six semaines d’exercice sur tapis roulant. Après les semaines d'exercice, l’expression de HDAC4/5 a été examinée à la fois dans le gastrocnémien et le soléaire. L'activité citrate synthase et les protéines impliquées dans le processus oxydatif du muscle squelettique ont été évaluées. Pour déterminer la relation entre HDAC4/5 et la capacité oxydative du muscle squelettique, l'activité de la citrate synthase a été évaluée après l’extinction de HDAC4/5. De plus, l'ubiquitination de HDAC5 et l'association de MuRF1 à HDAC5 ont également été étudiées. Nos résultats ont révélé que six semaines d’exercice augmentaient la capacité oxydative du muscle squelettique et diminuait l'expression de HDAC4/5 uniquement dans le soléaire. L’extinction de HDAC5 a augmenté la capacité oxydative des cellules C2C12. L'inhibition du protéasome par MG132 a aboli la dégradation de HDAC5 induite par l'exercice médiée par le système MuRF1-ubiquitine-protéasome. Cependant, le système ubiquitine-protéasome (« UPS ») n'a pas principalement pris en compte la dégradation de HDAC4 induite par l'exercice. L’exercice a régulé à la hausse l’association MuRF1-HDAC5 chez les souris de type sauvage, mais pas chez les souris AMPKα2–/–. Nos résultats ont révélé que six semaines d’exercice augmentaient la capacité oxydative du muscle squelettique et favorisaient la dégradation de HDAC5 dans le soléaire par l'UPS, l'ubiquitination de HDAC5 médiée par MuRF1. Bien que l'AMPKα2 ait joué un rôle partiel dans la régulation de l'expression de MuRF1 et de l'ubiquitination de HDAC5, la dégradation de HDAC5 induite par l'exercice ne dépendait pas entièrement de l'AMPKα2. [Traduit par la Rédaction]

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