How oxygen is sensed by the heart and what mechanisms mediate its sensing remain poorly understood. As recent reports show that low PO2 levels are detected by the cardiomyocytes in a few seconds, the rapid and short applications of low levels of oxygen (acute hypoxia), which avoid multiple effects of chronic hypoxia, may be used to probe the oxygen-sensing pathway of the heart. Here, we explored the oxygen-sensing pathway, focusing primarily on cellular surface membrane proteins that were first exposed to low PO2. Such studies suggest that acute hypoxia primarily targets the cardiac calcium channels, where either the channel itself or moieties closely associated with it, for instance heme-oxygenase-2 (HO-2) interacting through kinase phosphorylation, signal the α-subunit of the channel to the altered levels of PO2. Amino acids 1572–1651, the CaMKII phosphorylation sites (S1487 and S1545), CaM-binding sites (I1624 and Q1625), and Ser1928 of the carboxyl tail of the α-subunit appear to be critical residues that sense oxygen. Future studies on HO-2 knockout mice or CRISPR/Cas9 gene-edited human-induced pluripotent stem-cell-derived cardiomyocytes that reduce CaM-binding affinity are likely to provide deeper insights into the O2-sensing mechanisms.

On ne comprend pas encore très bien comment le cœur détecte l’oxygène ni les modes d’action qui y sont liés. Comme de récentes publications montrent que les cardiomyocytes peuvent détecter des diminutions de la PO2 en quelques secondes, il est possible que l’administration d’oxygène à de faibles concentrations rapidement et sur de courtes durées (hypoxie aiguë), ce qui permet d’éluder les multiples effets de l’hypoxie chronique, puisse permettre de sonder les voies de signalisation de la détection de l’oxygène dans le cœur. Dans les présents travaux, nous explorons les voies de signalisation de la détection de l’oxygène, en nous centrant principalement sur les protéines de surface des membranes cellulaires, premier endroit exposé à un abaissement de la PO2. De telles études laissent entendre que l’hypoxie aiguë ciblerait principalement les canaux calciques cardiaques, soit les canaux eux-mêmes ou certains fragments qui leur sont étroitement associés. Par exemple, l’hème-oxygénase 2 (HO-2) interagit avec la sous-unité α des canaux par l’intermédiaire de la phosphorylation kinasique pour signaler la modification des taux de PO2. Les acides aminés 1572-1651, les sites de phosphorylation de la CaMKII (S1487 et S1545), le site de liaison de la CaM (I1624, Q1625) et la Ser1928 de l’extrémité carboxyl de la sous-unité α semblent constituer des résidus cruciaux pour la détection de l’oxygène. De futures études à l’aide de souris « knockout » pour l’HO-2 ou avec les hiPSC-CM dont CRISPR/Cas9 sont modifiés où l’affinité de liaison de la CaM est abaissée sont susceptibles de fournir plus de renseignements quant aux modes d’action de la détection de l’O2. [Traduit par la Rédaction]