Cancer cachexia (CC) accounts for 20%–40% of cancer-related deaths. Mitochondrial aberrations have been shown to precede muscle atrophy in different atrophy models, including cancer. Therefore, this study investigated potential protection from the cachectic phenotype through overexpression of peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1 α (PGC-1α). First, to establish potential of mitochondria-based approaches we showed that the mitochondrial antioxidant MitoTEMPO (MitoT) attenuates myotube atrophy induced by Lewis lung carcinoma (LLC) cell conditioned media. Next, cachexia was induced in muscle-specific PGC-1α overexpressing (MCK-PCG1α) or wildtype (WT) littermate mice by LLC implantation. MCK-PCG1α did not protect LLC-induced muscle mass loss. In plantaris, Atrogin mRNA content was 6.2-fold and ∼11-fold greater in WT-LLC vs WT-phosphate-buffered saline (PBS) for males and females, respectively (p < 0.05). MitoTimer red:green ratio for male PGC was ∼65% higher than WT groups (p < 0.05), with ∼3-fold more red puncta in LLC than PBS (p < 0.05). Red:green ratio was ∼56% lower in females WT-LLC vs PGC-LLC (p < 0.05). In females, no change in red puncta was noted across conditions. Lc3 mRNA content was ∼73% and 2-fold higher in male and female LLC mice, respectively, vs PBS (p < 0.05). While MitoT could mitigate cancer-induced atrophy in vitro, PGC-1α overexpression was insufficient to protect muscle mass and mitochondrial health in vivo despite mitigation of cachexia-associated signaling pathways.

La cachexie cancéreuse représente 20 à 40 % des décès liés au cancer. Il a été démontré que les aberrations mitochondriales précèdent l'atrophie musculaire dans différents modèles d'atrophie, y compris le cancer. Par conséquent, cette étude a analysé la protection potentielle du phénotype cachectique par la surexpression de PGC-1α. Premièrement, pour établir le potentiel des approches basées sur les mitochondries, nous avons montré que l'antioxydant mitochondrial mitoTEMPO atténue l'atrophie des myotubes induite par les milieux conditionnés cellulaires du carcinome pulmonaire de Lewis (« LLC »). Ensuite, la cachexie a été induite par implantation de LLC chez des souris de même portée dans le muscle surexprimant de façon spécifique le PGC-1α (« MCK-PCG1α ») ou de type sauvage (« WT »). Le MCK-PCG1α n'a pas protégé la perte de masse musculaire induite par LLC. Dans le muscle plantaire, la teneur en ARNm d'Atrogine était 6,2 fois et ~11 fois supérieure dans WT-LLC comparativement à WT-PBS pour les mâles et les femelles, respectivement (p < 0,05). Le ratio rouge/vert de MitoTimer pour les PGC mâles était d'environ 65 % supérieur à celui des groupes WT (p < 0,05) avec environ 3 fois plus de points lacrymaux rouges dans LLC que dans PBS (p < 0,05). Le ratio rouge/vert était d'environ 56 % inférieur chez les femelles WT-LLC comparativement à PGC-LLC (p < 0,05). Chez les femelles, aucun changement dans les points lacrymaux rouges n'a été noté dans toutes les conditions. La teneur en ARNm de Lc3 était d'environ 73 % et 2 fois plus élevée chez les souris LLC mâles et femelles respectivement comparativement au PBS (p < 0, 05). Alors que MitoTEMPO pouvait atténuer l'atrophie induite par le cancer in vitro, la surexpression de PGC1α était insuffisante pour protéger la masse musculaire et la santé mitochondriale in vivo même en présence de l'atténuation des voies de signalisation associées à la cachexie. [Traduit par la Rédaction]