ADAM10 acts upstream of Notch signaling and plays oncogenic roles in various cancers. Tetraspanin family proteins regulate ADAM10 trafficking and activity. Here, we aimed to investigate whether and how tetraspanin-29 modulates ADAM10 in colorectal cancer (CRC). We found that ADAM10 expression was upregulated in CRC tissues and this was cross-validated in the TCGA COAD data set. The ADAM10 protein level and its α-secretase activity were enhanced in CRC cell lines compared with control cell lines. Co-immunoprecipitation showed ADAM10 interacted with tetraspanin-29 in the LoVo cell line. Tetraspanin-29 knockdown reduced the cell surface trafficking and α-secretase activity of ADAM10. In addition, tetraspanin-29 knockdown inhibited Notch activity in a luciferase reporter assay and reduced the levels of cleaved Notch1 and Notch target genes such as HES2, c-MYC, and cyclin D3. Consistently, tetraspanin-29 overexpression increased cleaved Notch1 and this effect was blocked by ADAM10 inhibitors. The TCGA COAD data set confirmed the positive correlations of tetraspanin-29 with HES2, c-MYC, and cyclin D3. Thus, the tetraspanin-29/ADAM10/Notch pathway plays an important role in CRC.

ADAM10 agit en amont de la signalisation Notch et joue des rôles oncogènes dans divers cancers. Les protéines de la famille des tétraspanines régulent le trafic et l’activité d’ADAM10. Ici, les chercheurs désirent savoir si et comment la tétraspanine-29 peut moduler ADAM10 dans le cancer colorectal (CCR). Ils ont constaté que l’expression d’ADAM10 était régulée à la hausse dans les tissus de CCR, ce qui a été validé par recoupement dans l’ensemble de données du répertoire TCGA COAD. Le niveau de la protéine ADAM10 et son activité α-sécrétase étaient accrus dans les lignées cellulaires du CCR par rapport aux lignées cellulaires témoin. La co-immunoprécipitation montrait que ADAM10 interagissait avec la tétraspanine-29 dans la lignée cellulaire Lovo. Le knock-down de la tétraspanine-29 réduisait le trafic à la surface des cellules et l’activité α-sécrétase d’ADAM10. De plus, le knock-down de la tétraspanine-29 inhibait l’activité de Notch selon un test de l’activité du rapporteur luciférase et réduisait les niveaux de Notch1 clivé et des gènes cibles de Notch comme HES2, c-MYC et la cycline D3. De manière cohérente, la surexpression de la tétraspanine-29 augmentait le taux de Notch1 clivé et cet effet était bloqué par les inhibiteurs d’ADAM10. L’ensemble de données du répertoire TCGA COAD a confirmé les corrélations positives de la tétraspanine-29 avec HES2, c-MYC et la cycline D3. Ainsi, la voie tétraspanine-29/ADAM10/Notch joue un rôle important dans le CCR. [Traduit par la Rédaction]