Lack of renoprotective effects of targeting the endothelin A receptor and (or) sodium glucose transporter 2 in a mouse model of Type 2 diabetic kidney disease

Abstract

Two recent clinical trials, using sodium glucose cotransporter (SGLT2) or endothelin-A receptor (ET-A) blocker, reported the first efficacious treatments in 18 years to slow progression of diabetic kidney disease (DKD). We hypothesized that combined inhibition of SGLT2 and ET-A receptor may confer greater protection against renal injury than either agent alone. Uninephrectomized male db/db mice were randomized to four groups: vehicle, SGLT2 inhibitor (dapagliflozin (dapa), 1 mg/kg/day), ET-A blocker (atrasentan (atra), 5 mg/kg/day), or dual treatment from 10 weeks until 22 weeks of age. At 10 weeks of age, no differences were observed in body weight, blood glucose or urinary albumin excretion among the four groups. At 16 and 22 weeks of age, body weight was lower and blood glucose levels higher in the vehicle and atra groups compared with dapa- and dual-treated groups. No notable differences were observed among the four groups in urinary albumin excretion at weeks 16 and 22. Histological analysis showed mild glomerulosclerosis and tubular injury (<5%) in all four groups with reduced glomerulosclerosis in the dual treatment group compared with vehicle. Individual or combined treatment with an SGLT2 inhibitor and (or) an ET-A antagonist did not confer renoprotective effects in this model.

Résumé

À l’aide d’inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose (SGLT2) ou du récepteur A de l’endothéline (ET-A), deux essais cliniques récents ont rapporté les premiers traitements efficaces permettant de ralentir l’évolution de l’insuffisance rénale diabétique depuis 18 ans. Nous avons formulé une hypothèse selon laquelle l’inhibition combinée du SGLT2 et des récepteurs ET-A pourrait apporter une meilleure protection contre les lésions rénales que chacun des agents pris isolément. Nous avons réparti des souris db/db mâles néphrectomisées unilatéralement dans 4 groupes : véhicule, dapa (dapaglifozine comme inhibiteur du SGLT2 à 1 mg/kg/jour), atra (atrasentane comme inhibiteur des récepteurs ET-A à 5 mg/kg/jour) ou traitement d’association de l’âge de 10 à 22 semaines. À l’âge de 10 semaines, nous n’avons observé aucune différence entre les 4 groupes en matière de masse corporelle, de glycémie ou d’excrétion urinaire d’albumine. Aux âges de 16 et de 22 semaines, la masse corporelle était moins élevée et la glycémie était plus élevée dans les groupes véhicule et atra que dans le groupe dapa et avec le traitement d’association. Aux semaines 16 et 22, nous n’avons pas observé de différence marquée entre les 4 groupes quant à l’excrétion urinaire d’albumine. L’étude histologique a révélé la présence d’une légère sclérose glomérulaire et de légères lésions tubulaires (< 5 %) dans chacun des 4 groupes, malgré une sclérose glomérulaire moins importante avec le traitement d’association qu’avec le véhicule. Dans ce modèle, les inhibiteurs du SGLT2 et/ou des récepteurs ET-A n’avaient pas d’effets néphropotecteurs isolément ou en association l’un avec l’autre. [Traduit par la Rédaction]

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